Inspection Readiness：情報の透明性強化と連動した査察対策

監査担当者としての私の目標は、被験者の安全や権利を守りながら、
信頼性の高いデータが得られる方法で治験が実施されることです

Jessica Masarek
Quality Assurance Consultant | Independent Auditor
Director, Muse Clinical


監査や査察は謎に包まれている部分が多く、何が起こるかを正確に把握できず、不安に思われる方も多いのではないでしょうか。間違ったことを言ったらどうなるだろう？回答できない場合は？ 要求される資料が提供できなかったら？これらは確かに起こり得ることですが、完璧を求める監査担当者や査察官などいません。監査担当者が求めているのは透明性です。被験者の安全や権利が確保され、信頼性の高いデータが得られる方法で治験が実施されることが、監査担当者としての私の目標です。治験依頼者は、継続的に治験施設との連携を図ることを求めており、不備が見つかった場合には問題を特定し、改善に取り組みます。査察官も、治験実施に関する査察で目指すものは同じです。では、規制当局が求める品質で治験が実施されること、及び査察への即応性が高いということはどのように確認できるのでしょうか。

まず、Inspection Readinessの意味について理解していきましょう。Inspection Readinessを簡潔に説明すると、査察への準備ができている状態であり、包括的に治験の実施状況が明確で正確に記録化されている状態で、外部の監査担当者や査察官にも確認できる状態を意味します。ここで重要なことは、Inspection Readinessは継続的かつリアルタイムである点で、それは、いつでも査察に対応できる品質レベルで運用されているという点です。査察の準備というのは、にわか仕込みでは通用しません。

これらを踏まえ、査察官として我々が持つ知識をどのように活用できるのか、つまり、査察における着眼点や評価方法について公共性の高い情報をどのように適用できるかについて、お話しさせていただきます。治験の運用や記録作成の手順を決める際、こうした情報をどのように利用すれば、より良い判断を下せるのでしょうか。治験施設及び治験依頼者双方のスタッフにトレーニングを実施することによって、治験の運用や記録の作成に関する認識や理解がわずかながらも深まるとすれば、それは多大なる変化をもたらしてくれることでしょう。治験モニターや治験依頼者のスタッフであれば、こうした情報を利用して、重大なリスクを伴う分野を特定したり、治験を実施するうえで、どの側面での記録作成に不備や問題が起こりやすいか等を理解するのに役立てることができます。また、治験医師の場合には、こうした情報を治験業務手順に盛り込むことにより、最も重要視される領域に専念できるようになります。

資料ダウンロード:  FDA Inspections of Clinical Investigators - Are You Ready?

各国の査察関連資料には、査察官がどういった要素を最も重要と考えているかが記述されています。米国のBioresearch Monitoring (BIMO)ガイダンスには、査察の開始から終了までの運用手順が詳述されています。これは査察官向けのガイダンスですが、一般にも公開されているため、利用することができます。別の国の査察関連資料には、治験施設向けのものもあります。BIMOが最も詳細な情報がまとめられているガイダンスとなりますが、EUでは加盟国に対する一般的条項が盛り込まれた中核的なガイダンスがあります。カナダ保健省からは、詳細情報が記載された事前査察パッケージも提供されています。これらのガイダンスは、いずれもすべて同じ原則に則って作成されているため、国や地域を問わず、貴重な情報となるでしょう。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
まずは、規制当局から提供されている査察に関する資料を熟知することが一番です。他国のものでも構いません。ご自身のスタディの中からひとつ選択し、着眼点や質問など1つ1つに対し、どのように回答するかを考えてみます。記録の内容で回答を裏付けできているか、文書化されずにスタッフの記憶にのみ残されているような情報はないか、監査する第三者は、作成した資料から経緯を理解でき、関連する質問すべてに回答することができるか、記録はALCOAの原則に準拠しているか。1つの治験に対してでも構いませんので、模擬監査のように質問を実践してみると、プロセス、文書化、トレーニング間のギャップの存在が明るみに出てくる傾向があり、ご自身の施設の別の治験に対しても対応可能となります。


治験責任医師の管理活動

査察で注目される要素のひとつである治験責任医師の管理活動を抜粋し、詳しく見て行きましょう。監査担当者として、私がどの治験施設でも共通する課題だと認識している内容です。治験責任医師(PI)が治験に適切に関与し、管理しているということをどのように立証しますか？治験の多様性を考えれば、関与のレベルも様々だと思いますが、管理活動を記録する方法は数多くあります。

鍵となるのは透明性です。治験責任医師の管理活動は、治験の様々な側面に織り込まれるべきであり、第三者である監査担当者が確認できるものでなければなりません。例えば、スタディタスクの委任について、どのように行われたか、適格性を有する要員に委任されたのかどうか、治験に関する情報（治験の実施状況、安全性情報の更新、被験者ケア、治験実施計画書からの逸脱、傾向など）が治験責任医師に提供されているかといった質問に対する回答が記録に示されてなければなりません。また、治験実施における重要な判断を下す局面に治験責任医師が関与していることが記録に明示されていなければなりません。

わかりやすく、治験実施における管理活動が不十分であった事例及びその対応オプションをご紹介します。


事例：管理活動の文書化
原資料に、適切な治験医師の管理活動を示す記録がなかった例です。被験者との定期的なコミュニケーションを記録した経過記録がなく、有害事象に関する記録（AEログ）に保存されている有害事象データのレビュー及び署名は、治験実施施設が事象を認識してから数か月後に行なわれていた他、潜在的問題について治験医師と検討した記録が原資料にありませんでした。また、治験の実施状況や被験者について、治験コーディネータや治験分担医師の間で意見交換が行われた記録がありませんでした。また、同意文書に治験医師の署名欄はなく、治験参加同意のプロセスで治験責任医師が待機あるいは同席していたか明確ではありませんでした。

面談の中で、監督活動の文書化が主な問題であることが分かりました。被験者ケアや有害事象、安全性情報の更新については、度々、電話での意見交換が行われていました。施設スタッフとの間で、治験の実施状況を報告する定期会議が開催され、重要なケースや困難な症例を話し合う場が設けられていました。治験責任医師は、治験参加への説明同意プロセスには必ず同席または待機しており、被験者の次回来院時、身体所見を診る前に被験者記録の見直しを行っていました。しかしながら、これらのいずれも記録を残していなかったのです。

この事例に対する取組として、治験実施施設では、治験責任医師が詳細な経過記録を残し、そこに治験参加への説明同意プロセスに関わる情報も必要であったと思われます。有害事象に関する記録（AE log）を用いる場合には、レビューや署名が適時に実施されていることを示し、原資料には治験責任医師や治験コーディネータ間における診療、治験への対応に関する口頭でのやり取りや治験責任医師が気づいたことなどを記録しなければなりませんでした。定期的なスタッフミーティングでは議事録を作成します。
治験責任医師の監督活動を記録する方法は多くあります。以下のリストはそのごく一部です。すべての治験責任医師が必ずしも医師というわけではないため、治験のタイプや治験責任医師の適格性に合わせて調整が必要となる点にご注意ください。

• 治験実施計画書からの逸脱、治験責任医師による認識/レビュー、IRBへの報告に関する判断について記録する。
• 被験者とのコミュニケーション、潜在的な医学的問題へのフォローアップ、診療全般を示した経過記録を残す。
• 覚書を利用して他で適切に文書化されていない問題を文書で保管する。是正措置及び予防措置全般に関する記録を含み、問題の理解、治験施設及び治験責任医師の責務、再発防止のために適切な取り組みが行われていることを明示する。
• 治験や安全性に関する重要な情報を治験施設スタッフと共有化していることを示す会議議事録を作成する。
• 判断に関する記録では、重要な決定や、治験実施手順に関する情報を治験施設スタッフへ伝達していることを明示する。
• 臨床検査値やカルテに傾向や異常値が認められた場合、適時にレビューを行い署名する。
• 治験責任医師を含み、治験施設スタッフ向けに、方針、手順、特別な問題/CAPA、治験実施手順書に関するトレーニングを実施する。
• 治験責任医師の責任移譲は正確且つ適切に文書化する。必要に応じて、業務の遂行時のスタッフ立合いの記録を含めること。法令に定められた医療関係者の適格性や関連資料を認識していることを記録する。
• モニタリングレポートには、治験責任医師がモニタリング担当者と定期的に会議を開催していることを記録する。
• 治験実施計画書で認められる治験医師または外来医師の判断により治療がおこなわれた場合、必要があれば治験依頼者の承諾も併せ、発生時にすべて記録する。
• 治験医師は、有害事象の所見について因果関係及び重症度を原資料に適時に記録する。

査察対応準備は一朝一夕にはいきませんが、考え方と取り組み方法をいくつか変更するだけで達成可能になります。まずは、意識することです。次に、現状を評価するために利用できるリソースを使って、小さくても意味のある変革を実現していきましょう。

著者のご紹介
Jessica Masarek
Muse Clinical社　ディレクター。小規模コンサルティンググループであるMuse社で、治験依頼者、治験医師、CROと共に品質保証に関連する支援を行っている。
産業界において管理者としての様々な経験を有する。専門は、外部監査、リスク低減戦略、治験ファイル一元管理システム及びプロセスの開発を中心とした品質保証分野全般にわたる。
コンプライアンス実践への取り組みに対し共同アプローチを提唱し、バランスのとれた積極的なソリューションを提供しInspection Readinessの向上を図る。

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FDA査察における指摘事項への対応 ～反論もOK！？～

Martin Browning, President, EduQuest, Inc.

法制化策定及びFDAの査察官としての22年
FDAは限定された人材での運用に追われながらも、法規制対象にある企業への査察は継続しており、査察報告書（Form 483）や警告文書が発行されています。

2014年の1年間を通じて実施されたFDAの査察件数は38,000件を超え、発行された8,457件のForm 483には、査察官の判断で業務や製品がFDA要求事項に適合していないことを示す指摘事項が記載されています。

経験を積んだ査察官の世代交代の中、この年間査察件数を維持するため、FDAでは新たな査察官の雇用にも取り組んでいます。もちろんベテランの査察官も残留していますが、経験の浅い査察官が担当することになる可能性も高いのです。

業界特有の知識が不十分な新米査察官が、馴染みのない製品やプロセスに関する説明を理解し受け入れるということは難しいことかもしれません。ですから、もしForm 483の所見に納得できない場合には、議論を大きくしすぎないためにも、効果的かつ責任のある回答手段を認識し講じるべきだと考えます。


査察終了後のプロセスの一例
Form 483への回答は、規制当局の上層部（ワシントンの法執行部を含む）が関与する前に企業側のストーリーを伝えることのできる最高のチャンスです。

驚く企業の方もいるかもしれませんが、Form 483の記載内容で企業が適切ではないと考える点については、査察官が企業を去ってしまう前に、企業側の責任で査察官に働きかける、あるいは少なくとも意見を伝えることが求められています。

査察後の最終確認会議では、査察官がForm 483の指摘事項をひとつずつ説明し、企業の回答や査察期間中に実施された是正措置を記録する義務があります。

資料ダウンロード： 21 CFR Part 11 Industry Overview

 - Ready for an FDA Inspection?　

指摘事項に対して100％の自信をもって回答できるのであれば、たとえ反論であっても回答すべきでしょう。しかし、どのように回答すべきか浮かばない場合は、指摘への回答は書面にてFDAに送付する旨を査察官に伝えるほうが得策です。

口頭で回答したとしても、フォローアップとして書面での回答を迅速にFDAに提出することが極めて重要となります。理由は次のとおりです。

企業に出向き、査察が終了してから10営業日以内に指摘事項を要約した、施設査察報告書（EIA：Establishment Inspection Report）をスーパーバイザーに提出することが、FDA査察官には義務付けられています。FDAでは警告文書を発行するのか、あるいはその他の法的措置を講じるのかについては、EIRの提出を受けたときから動き始めることになっています。

FDAからは15日以内にForm 483の指摘事項への回答を提出するよう求められますが、私は査察官が査察報告書を最終化するまでのスケジュールに合わせて、10日以内の回答提出をお勧めします。早めに回答を行うことで、FDAの上層部に企業側の意見が伝わるチャンスは最大限に広がります。

そうすれば、企業からの回答は、Form 483に記載される指摘事項に対し警告文書の発行が必要か否かの判断を下す査察官のスーパーバイザー（通常は地域コンプライアンス担当者）やその他の法執行機関の当局者を含む全ての関係者の目に触れることになるのです。

回答が適切であると判断されれば、企業から提案された是正措置が認められ警告文書の発行に至らずに済んだことを示す文書を受領します。しかし、これで終わったわけではありません。もし、再査察の際に、是正措置が実施されていなかった、または効果がなかったことが判明すれば、初回の査察で警告文書の発行がされていたものと同様に再査察が行われることになります。

次に回答、特に書面による回答に含むべき内容をご紹介します。

•  査察官からの指摘事項の再記載－これは企業が問題を理解していることを示すことが目的です。
•  指摘を受けた理由について
• 製品仕様への影響はなかったこと（あるいは、今後影響しないこと）を確認するために講じられた措置について
• 指摘事項に対する取り組みの開始日とその方法について

企業の事業内容に精通していないFDA担当者が回答を読みますので、事業内容や製品、業務概要、企業の歴史などを盛り込むと良いでしょう。

指摘事項に同意しないのであれば、問題の背景となる情報を提示し、査察官からの指摘を受けた理由と、その指摘が妥当ではないとする根拠を説明してください。

的確な科学的根拠を準備しましょう。ご自身のプロセスや製品に伴う経験を討議すべきであって、査察官の経験や査察プロセスを侮辱するようなことはしてはいけません。そのような方法では当局との友好的な関係を築くことはできないでしょう。

書面または口頭で回答する場合、指摘を受けた状況に対し、基準を満たす製品であることを保障するために合理的かつ最大限の取り組みを企業の管理下で実施しているということをFDAに示すことが非常に重要となります。

次に、回答として不適切な内容を挙げます。

• 規制の解釈を争点にしないこと。たとえ経験の浅い査察官であっても、規制に関しては企業の皆さんが知っていることよりもっと細かなところまで査察官は熟知しているのですからFDA査察官に分があります。規制の解釈を当局と議論したところで、まず勝ち目はありません。
• 予定される是正措置の概要の記載がなく、単にForm 483を受領した旨だけの記載で済ませないこと。是正措置が示されていない場合、企業は問題を理解していない、またはその重要性が認識できていないと当局は判断します。

効果的な回答事例
ここで、実際にあった査察における指摘事項3例と、それに対する企業からの不適切な回答とそれに対する適切な回答例とをご紹介します。私が考えるより慎重で効果的な回答例もありますので、是非比較してご覧ください。

指摘事項　事例1：保管用冷蔵庫に記録表はないが、製品は保管条件の摂氏4～8°で保管されていた。

不適切回答例：冷蔵庫に記録表を設置する予定です。

適切な回答例：保管条件による製品への影響はないことを確認するために、実施済みの全試験を再度行い、冷蔵庫に保管された全製品の再調査を行う予定です。合格品質限界(Acceptable Quality Limited ：AQL2.5)を用い、統計学的に裏付けされた抜き取り検査計画書に基づき、抜き取り検査を実施する予定です。不合格品が確認された場合、全ロットを破棄するか、可能であれば再加工することになっています。試験終了後、試験に関する文書の写しを2週間以内に提出する予定です。記録表は、30日以内に全ての冷蔵庫に設置する予定です。

指摘事項　事例2：冷凍乾燥器の取扱説明書では、機器のメンテナンスは6か月ごとに実施することとなっているが、現時点で冷凍乾燥器の定期メンテナンスは実施されていない。

不適切な回答：早急に冷凍乾燥器の製造元に連絡し、保守契約をお願いします。

適切な回答例：冷凍乾燥機には故障ベースの保守スケジュールが立てられています。20年間使用していますが、本冷凍乾燥機で冷凍乾燥された製品に問題があったことはありません。予防的にメンテナンスを行って冷凍乾燥機が正常に稼働しているか確認する必要はないと判断します。

指摘事項　事例3：電気的試験で記録された結果は定性的データのみで、定量的データはなかった。

不適切な回答：これらの試験の場合、社内標準作業手順書（SOP）では定量的データを記録することは要求されていませんので、FDA Form 483で扱われる問題ではないと考えます。

適切な回答例：査察官が必要と判断された定量的データは、実際、電導度の判断にのみに使用したものです。プロセス評価が実施されており、一定の傾向を示すと判断できるような情報を定量的データの記録から得ることはできません。このような試験では製品の仕様が満たされていることを担保するために定量的データは必要ないという理由を査察官がご存じではなかったので、こうした情報を査察官に説明しました。

「適切な回答」では具体的かつ積極的な姿勢が示されている点にご注目ください。また企業がどのように問題を理解し管理していることについても明確になっている点がお分かりいただけると思います。議論や意見を投げかけるのではなく、事実のみを提示しているのです。

無回答のままにしておくのは賢い選択ではありません。
Form 483による査察指摘事項を受けた場合に最大の目標となることは、企業の経済的、法的損失の可能性を最小限にとどめることとなりますので、可能な限り迅速に指摘事項への対応に取り組まなければなりません。

Form 483に回答しなければならないという法的拘束はありません。しかし、Form 483の段階ではあくまでも指摘事項が査察官の意見であることを覚えておいてください。ですから、タイムリーかつ周到な回答することは、当局で追加的措置が検討される前に企業側のストーリーを伝えることができる最良で、おそらく最後のチャンスとなるでしょう。

ご存知のとおり、絶妙なバランスが存在します。自ら問題を取り上げる必要がありますが、もし、企業が当局やその職員を侮辱するような態度を示すようなことがあれば、より高額な費用がかかってしまうことになったり、悪い評判がたって経営が立ち行かなくなってしまうような追加的な法的措置を通じて、コンプライアンスの問題に直面することになるかもしれません。

こうした態度をとるのではなく、これ以上の法的措置の必要性はなく、企業は当局が指摘する問題を認識し解決に向けて取り組んでいることをFDAに示してください。そうすれば、当局はあなたの組織の進捗状況の監視を継続しながら、「より大きな問題」を抱える企業へと注目対象を移していくかもしれません。
確かなことは、Form 483の査察指摘事項への無回答、回答遅延や不十分な内容が、御社CEOのデスクに警告文書が届けられてしまう可能性を高めてしまうということです。

企業の回答に関するその他の情報：
Form 483や警告文書の発行に関するFDAのアプローチに関する詳しい情報を知りたい方は、次にご紹介するリンクにアクセスしてください。

• Frequently Asked Questions about FDA Form 483s
• Chapter 4-1 of FDA’s Regulatory Procedures Manual
• Field Management Directive No. 120 (意図しないForm483の対応に関するガイダンス)

FDAは査察の完全「戦略法」を納めた本を作成しています。「Investigations Operations Manual (IOM)」はfield investigator向けポリシーガイドで毎年更新されています。2015 年度版IOM のPDFファイルがEduQuest社から発行されており、ウェブサイトから無料でダウンロードできます。

著者のご紹介
Martin Browning　
FDAに22年間、エキスパートField Investigatorとして、またFDAの薬事部門アソシエイトコミッショナーのスペシャルアシスタントとして従事。21 CFR Part 11規制を起草したメンバーの一員でもあり、品質システムに関する規制(21 CFR Part 820)の作成にも貢献。1995年にEduQuest社を共同で立ち上げ、FDAコンプライアンスエクスパートのグローバルメンバーの一員としてFDA模擬査察や薬事的アドバイス、FDAコンプライアンス関連のトレーニングプログラムを提供している。

本投稿に関するご質問は、EduQuest社Martin Heavner (martinheavner@eduquest.net, 301-874-6031)までご連絡ください。

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