規制関連記録入門書パート1：医療機器製造業者に関する要求事項の解読

Les Schnoll（Quality Docs, LLC）著
記録は、紙媒体または電子的であっても、手順が適切に実行されたことをFDAが確認することにかけて極めて重要な役割を果たすものです。


概要

品質システム規則（QSR）は、規制要求事項を実行するための手順の構築、実行及び維持が医療機器の安全性及び有効性を保証するという理論を前提とするものです。
従って、品質システム手順の実行を文書化するために要求される記録の重要性は容易にご理解いただけると思います。

品質システム査察ガイド（QSIT）（医療機器製造業者の査察中に使用）の基本テーマの1つに、「テストを確立する」があります。QSRでは「確立する」ことが求められている手順が多数あり、「確立する」とは「明確にし、文書化（書面または電子的）し、かつ実施すること」と定義されています。

記録とは、査察対象企業によって手順が適切に実行されていることをFDAが確認するうえで、またより広い範囲においては十分かつ効果的な品質システムが確立され、維持されていることを確認するうえで極めて重要な役割を果たすものとなります。

一般的要求事項

【アクセシビリティ】

21 CFR 820.180では、QSRで要求されるすべての記録は、製造業者の責任者及び査察の実施に指名されたFDA職員が容易に立ち入ることのできる製造施設またはその他の場所に維持する

ことを義務付けています。このような記録は、査察を受ける施設に保管されていないものも含め、FDA職員が直ちにレビュー及びコピー（複製）できることが求められます。
FDAにおける「コピー（複製）する」には、電子記録の印刷ならびに複写が含まれます。

FDAは、QSRで要求される記録が査察の期間中に利用可能な状態であることとしています。
製造業者が記録を遠隔地に維持する場合、翌営業日、遅くとも2営業日に査察用記録を作成する

ことを希望するものです。

【可読性及び保管】

21 CFR 820.18では、QSRによって必要とされる記録は文字が読みやすく、劣化を最小限にし、紛失を防止するように保管されることを義務づけています。
加えて、自動化データ処理システムに保管される記録は、バックアップをとることが求められます。これは、記録の保管に使用する媒体に応じて読み取り可能な旧技術を維持することも企業に要求する場合があります。

【機密保持】

21 CFR 820.180(a)「機密保持（Confidentiality）」では、製造業者は機密にする記録にその旨マークをつけ、FDAの要員がその情報を21 CFR Part 20の情報公開規制（Public Information Regulation）のもとで開示してよいか否かの判断材料とすることを示しています。
これは必ずしも、「極秘」とスタンプが押されたすべての記録をFDAが機密情報とみなす

ということを意味するものではありません。

【記録の保管期間】

21 CFR 820.180(b)「記録の保管期間（Record Retention Period）」には、品質システム規則によって必要とされるすべての記録が機器の設計及び期待される寿命と同じ期間保管されること、ただしいかなる場合も製造業者により商業流通のためにリリースした日から2年未満ではないことが定められています。
品質システム記録を含むすべての記録は、この要求事項の対象となります。調査の実施の際にこのような記録が必要となる場合があるために、FDAではこの保管期間が必要であると考えられています。

【例外】

21 CFR 820.180(c)の「例外（Exceptions）」では、§820.20(c)「マネジメントレビュー」、§820.22「品質監査」で要求される報告書、並びに§820.50(a)「供給者、契約者及びコンサルタントの評価」の要求事項を満たすため使用されるサプライヤー監査報告書にはこのセクションが適用されないことが説明されています。
しかしこれらの条文のもとで確立された手順には適用されます。

21 CFR 820.180(c)には、FDAが（方針の問題として）通常査察中にレビューまたはコピー（複製）を要求しない記録のタイプが記載されています。
しかしながら、21 CFR 820.180(c)では、指名されたFDA要員の要請に応じて、製造業者の執行責任を有する経営者は、QRSで要求されているマネジメントレビュー及び品質監査（該当する場合には供給者監査）が実施され文書化されていること、それらが実施された日付及び必要な是正措置が講じられたか否かを書面にて証明することを義務付けています。
FDA調査官には（スーパーバイザーを通して）、この証明の要請前にはCDRHとのコンサルティングが義務づけられています。

機器原簿

21 CFR 820.181「機器原簿（Device Master Record）」では、各製造業者は機器原簿（DMR）を維持することが要求されています。「機器原簿」とは、21 CFR 820.3(j)で定義され、完成機器に対する手順及び仕様を含む記録を編集したものを意味します。
機器原簿とは、この情報の場所を含むか、またはその所在を参照するものです。

FDAはDMRの一貫性及び連続性を確保するうえで管理が必要であると考えており、各製造業者は各DMRが作成され、820.40「文書管理（Document Controls）」に従って承認されることを確実にすることが義務づけられています。
21 CFR 820.181では、各DMRは、次のものを含むか、またはその所在を参照するものであることが定められています。

●機器の仕様：適切な図面、構成、配合、構成部品仕様書及びソフトウェア仕様書を含む機器の仕様書。

●生産工程仕様書：適切な設備仕様書、生産方法、生産手順及び生産環境仕様書を含む生産工程の仕様書。

●信頼性保証手順：使用した合否判定基準及び信頼性保証のための設備を含む信頼性保証手順及び仕様書。

●包装及びラベリングの仕様書：使用した方法及びプロセスを含む包装及びラベリングの仕様書。

● 据付け、保守及び付帯サービス：据付け、保守及び付帯サービスの手順及び方法。


【DMRとDHFの対比】

機器原簿とは、特定の機器または機器群を製造するための製造現場における現行の手順及び仕様を含むか、参照することを目的に作成されるものです。一方で、設計履歴ファイルは、調査及び連続した設計への継続的な取り組みの際に使用する機器の設計活動（設計履歴）の進行を記録している履歴ファイルです。

ソフトウェアに関しては、ソフトウェア仕様書にソフトウェアソースコードが含まれます。特定の機器または機器群の生産に移管される最終的なソフトウェア仕様書は機器原簿に格納されるか、参照されるものであり、それ以前のバージョンは設計履歴ファイルに格納されるか参照されます。
機器の処理に関するバリデーション（妥当性確認）及びベリフィケーション（検証）の要求事項は、DHFよりもDMRに保存されることが望ましい場合があります。

しかしながら、複数の異なる機器または機器群に実施されるプロセスに関するバリデーション（妥当性確認）及びベリフィケーション（検証）活動のドキュメンテーションは、製造者にとって最適である場所に格納または参照することが可能です。

FDAでは、情報を特定のファイルにまとめることよりも、製造業者が効果的な方法で情報を維持、保存、及び検索することがより重要であると考えています。


【保存及び検索】

21 CFR 820.181では、情報を「含むか、またはその所在を参照する」というオプションをDMRに提示しています。また、そのような情報を特定のファイルにまとめることよりも、製造業者が効果的な方法で情報を保存し検索することをFDAでは重要視しています。


機器履歴簿

21 CFR 820.184では、製造業者は機器履歴簿（DHR）を維持することを義務付けています。
「機器履歴簿」とは、21 CFR 820.3(i)で定義されており、完成機器の生産の履歴を含む記録を
編集したものを意味します。

DHRとは、各バッチ、ロットまたはユニットに対し維持され、機器が機器原簿及び品質システム規制の要求事項に従って製造されたということを示すものです。
DHRは、こうした情報を含むか、またはその所在を参照するものです。

基本的に、DHRは特定のバッチ、ロット、またはユニットに対する生産の履歴を記録するのに必要な情報を提供するものであり、機器の設計履歴を文書化するために必要な情報を提供する設計履歴ファイルとは異なります。
DHRは、以下の情報を含むか、またはその所在を参照することが義務付けられています。


● 製造日

●製造数量

● 流通のためにリリースした数量

●機器がDMRに従って製造されたことを示す合格記録

●各製造ユニットに使用された一次的認識ラベル及びラベリング

●使用された機器の識別及び管理番号


【現行の基準】

基本的に、DHRは機器のバッチ、ロット、またはユニットに対する生産履歴の記録で構成されています。
DHRは、機器原簿の最新版に含まれる文書の要求事項を反映すべきものです。
FDAでは、機器履歴簿に含まれる合格記録が機器原簿に含まれる最新の合否判定基準を反映していなかった事例の発生が確認されています。

【ラベリング】

FDAは、DHRには各生産ユニットで使用された第一次ラベル及びラベリングを含むことという要件により、21 CFR 820.120のラベリングの管理とあいまって、適切なラベリングが使用され、願わくは不適切なラベリングに起因する回収の回数が減少される効果をもたらすことを期待しています。

【識別及びトレーサビリティ】

「使用された機器識別及び管理番号」の文書化に関する条項は、21 CFR 820.60「識別（Identification）」及び820.65「トレーサビリティ（Traceability）」に明示されていない要求事項を追加するものではありません。

【レビュー】

DHRはQSの必要条件となっているため、DHRの妥当性についてレビューを行い、21 CFR 820.40「文書管理（Document Controls）」に従って指定された個人によって承認されることが必要となります。


品質システム記録

21 CFR 820.186では、製造業者が品質システム記録（QSR）を維持することを定めています。「品質システム記録」とは、21 CFR 820.186で定義され、特定の機器または機器群に固有ではないもので、QSRの要求する活動の手順及び文書化を含むか、その所在を参照するものであり、21 CFR 820.20「経営者の責任（Management Responsibility）」で要求される記録を含むがそれだけに限らないものとされています。
各製造業者にはQSRが820.40に従って作成され承認されることを確認することが求められます。

【機器に固有ではないQSR】

品質システム記録と機器原簿は区別されるものです。機器原簿に含まれる、または参照される文書は、製造されている特定の現行機器または機器群に関連するものです。
一方で品質システム記録は、特定のタイプの機器に固有ではない活動の手順及びドキュメンテーションを含むか、その所在を参照するものです。

基本的に21 CFR 820.186「品質システム記録（Quality System Record）」では、DMRに含まれる機器に固有の記録と、特定のタイプの機器または機器群に固有でない活動の手順及びドキュメンテーションとを区別しています。

【QSR及びDMRデータ】

機器の品質特性の測定に必要となる特定の計器（及び手順）はDMRに含まれるか、参照をつけることが要求されますが、こうした計器の通常の較正手順はQSRに含むか、参照をつけることができます。

苦情処理記録

21 CFR 820.198は、製造業者が苦情ファイルを維持し、苦情の受付、レビュー、及び評価を行うための手順を確立することを定めています。「苦情」とは、21 CFR 820.3(b)で定義されており、「機器が流通にリリースされた後で、機器の識別・品質・耐久性・信頼性・安全性・有効性または性能に関連した欠陥を主張する、文書、電子媒体、または口頭のコミュニケーション」を意味します。


流通前に同定された不適合に関する問題は、企業の不適合品の管理ならびに是正措置及び予防措置関連のシステムの取り扱いとなります。
機器が流通にリリースされた後の欠陥を主張するいかなるコミュニケーションも、まず企業の苦情処理システムで対応し、最終的に同様に他のシステム（CAPAなど）での対応が実施される可能性があります。

21 CFR 820.198「苦情ファイル（Complaint Files）」には多くの詳細情報が記載されていますが、苦情処理活動の有意性から、FDAは21 CFR 820.198の詳細情報量を適切であると考えています。

21 CFR 820.198(a)では、製造業者が苦情ファイルを維持しなければならないという一般要求事項を定めています。製造業者は、正式に指名された部署によって、苦情の受付、レビュー及び評価を行うための手順を確立し維持することが義務づけられています。

苦情処理の手順によって、次の事項を確実にすることが求められています。

●すべての苦情が均一かつタイムリーな方法で処理されること。

● 口頭での苦情は、受付時に文書化すること。

●21 CFR Part 803「医療機器報告制度（Medical Device Reporting）」のもとでFDAへの報告が要求されている事象か否かを判断するため、苦情を評価すること。

【初期評価】

21 CFR 820.198(b)によって要求される苦情の「レビュー及び評価…」は、苦情が「有効」であるか否かを判断する苦情の最初のレビュー及び評価です。
この評価は、21 CFR 820.198(c)及び820.198(d)で必要とされる苦情の調査と同じものではありません。

この初期評価は、次の判断を下すために実施されるものです。


● 情報が真に苦情であるか否か。

● 苦情の調査が必要であるか否か（苦情処理が有効である場合）。

【調査】

21 CFR 820.198(c)では、製造業者は機器、ラベリング、または包装がその仕様を満たしていない可能性を含む苦情をレビューし、評価し、調査を行うこととしていますが、だだし、そのような調査を類似の苦情に対し既に実施していて、改めて調査する必要がない場合はこの限りではないとしています。
すなわち、製造業者が同じタイプの不具合または不適合の調査が実施済みであることを示すことができる場合、重複する調査は必要ありません。
21 CFR 820.198(b)では製造業者に調査を行わなかった理由を文書化することが要求されているため、過去に行われた苦情調査に関する言及を正当性の根拠に含む必要があります。


【FDAへの報告の対象となる苦情（MDR規則下）】

21 CFR 820.198(d)では、医療機器事故報告規則（Medical Device Reporting Regulation）(21 CFR Part 803)のもとで、FDAへの報告が義務付けられる事象に相当する苦情は、指名されたものにより直ちにレビューされ、評価され、調査が実施されることが製造業者に要求されます。
MDRとして報告されなければならない事象を含む苦情は、苦情ファイルに別に区分、またはその他の方法で明確に識別された状態で維持することが求められます。


【是正措置/予防措置】

21 CFR 820.100「是正措置及び予防措置（Corrective and Preventive Action）」では、流通の前または後に発見された不適合品に対し、不適合の重要度及びリスクに応じて調査を行うことが定められており、企業は苦情調査を是正措置及び予防措置システムに関連づけるかの判断を下します。それ以外の場合には、苦情調査の手順に21 CFR 820.100の必須要素が統合され、製品の不適合が同定された場合に21 CFR 820.198及び21 CFR 820.100の要求事項が満たされていることを確認する必要があります。



【苦情処理記録】

21 CFR 820.198(e)では、このセクションに基づき調査を行う場合、各調査の記録は21 CFR 820.198(a)で正式に指名された部署によって維持されることが定められています。
調査の記録には必ず次の事項を含むことが要求されます。

● 　機器の名称

●　苦情受理日

●  使用された機器の識別及び管理番号

●　 苦情元の氏名、住所、電話番号

●　 苦情の性質及び詳細

● 　調査の日付及び結果

●  実施した是正措置、及び

●  苦情元への回答

追加情報

820.198(e)で要求されている情報に加えて、820.198(d)の要求事項に応じて実施される調査の記録には、以下の決定事項が含まれることが義務付けられています。　

● 実際に機器が仕様書どおりに機能しなかったかどうか。

●  機器が患者の治療、または診断のために使用されていたかどうか。

●  機器が報告された事故、または望ましくない事象に関係しているならば、どのような関係か。

設計履歴ファイル

21 CFR 820.30「設計管理（Design Controls）」は、各製造業者が各機器タイプに対し設計履歴ファイル（DHF）を確立し維持することを義務づけています。
DHFは、承認された設計計画及びQSRの要求事項に従って設計が作成されたということを示すために必要な記録を含むか、または参照しなければならないとしています。

正式な設計管理及び設計履歴

ファイルの要求事項（双方ともGMPの一部）は、1996年から1997年にFDAによって制定されたものです。

こうした要求事項は、規制により「準拠が義務化」されるだけではなく、開発及び変更の適切な文書化を通じて、またフォルススタート、行き詰まりや「窮境」の記録などを通じて企業のIP（知的財産）の保持」につながるものでもあります。

設計履歴ファイルとは、医療機器の重要文書であり、医療機器の設計履歴を説明する一連の文書の記録です。つまり、医療機器製造へのインプットが予め設定されたプロセスにて最終製品に至るまでの道のりに関するドキュメンテーションです。DHF要求事項は、DHFを構成する重要な要素です。

DHFは、FDAからの厳しい要求事項であり、基本的に21 CFR 820.30の指示に従い設計管理に一致していることを示すものです。DHFは、製品に指定されたインプットが最終製品に反映されていることを示すためのものであり、開始日が設定された後にはさらにはそれが管理条件下で達成されてきたのかについて示すものです。
つまり、最終的には設計管理要素を示すものとなります。

求められるDHF要求事項のパラメータまたは要素とは、以下の通りです。

●  設計計画

● 設計入力

● 設計出力

●設計変更

●設計レビュー

●設計検証

●設計バリデーション

● 設計移管

● 設計履歴ファイル


DHFは、製品がどのような開発のあゆみをたどってきたのか、どのような意思決定が成されてきたのか、またその理由について歴代の従業員が理解するための長期記憶としての役割を果たすものです。

Leslie (Les) Schnoll, J.D., MBA, M.S., RAC, CQP。医療機器、医薬及び臨床/前臨床医学の業界で信頼性保証、品質管理、監査、規制コンプライアンス、マネジメント及び微生物学に幅広い経験を持ちます。

Quality Docs, LLCの主導者であり、FDAの規制対象企業及びArizona Department of Healthの規制対象企業に対する品質及び規制関連サービスを提供しています。

現在、College of Professional Studies at Northeastern UniversityのMaster of Science in Regulatory Affairs for Drugs, Biologics, and Medical Deviceプログラムのインストラクタ、及びMS Regulatory Science and Health Safety Programにおいて、Arizona State University, College of Nursing and Health InnovationのFaculty Associateを務めています。

また近年では、J.T. Posey CompanyのQuality Assurance and Regulatory AffairsのVice Presidentを務めた経験があり、ThermoGenesis、 Theravance、Solectron、 Hill-Rom、Gliatech、Cyberonics、Southern Research Institute、 KPMG Quality Registrar、及びDow Corning Corporationの幹部役職を歴任。

Lesは、米国、カナダ、ヨーロッパ、南アメリカ、ロシア、オーストラリア及び環太平洋諸国でさまざな

トレーニングプログラム、監査及びシステム開発に従事した豊富な経験を有しています。

お問合せは、（623）889-5707へお電話をいただくか、もしくはfdaquality@yahoo.comまでアクセスしてください。ウェブサイトwww.qualitydocs.orgも合わせてご覧ください。


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